Nature Neuroscience揭示疼痛诱导抑郁症形成的新通路

  慢性疼痛，如病理性神经痛、癌痛、偏头痛和慢性腰背痛等，是临床最普遍的病症之一，发病机理错综复杂，病因难明。针对顽固性的慢性疼痛，目前没有良好的治疗药物和治疗方案，同时还会滋生诸多的情绪疾病，如抑郁和焦虑等（约50%的慢性痛患者表现出抑郁症状），形成恶性循环，但是慢性痛诱导抑郁样行为的机制目前尚不清楚。

   近日，中国科学技术大学生命科学学院、中科院脑功能与脑疾病重点实验室张智课题和安徽医科大学认知与神经精神疾病安徽省重点实验室汪凯课题组合作，在慢性痛导致抑郁样行为的神经环路基础方面取得研究进展。2019年8月27日，该课题组在《Nature Neuroscience》上在线发表题为“A neural circuit for comorbid depressive symptoms in chronic pain”的研究成果，揭示了一条慢性痛诱导抑郁症形成的神经环路。

   已有研究表明CeA中含有大量的GABA能神经元参与疼痛、恐惧与情绪的加工。那么，作为杏仁核的功能输出核团——中央杏仁核（CeA）是否在疼痛-抑郁共病中起到了桥梁作用呢？因此，作者以CeA中的GABA能神经元为靶点，对慢性痛伴抑郁样行为的神经环路进行解析。

DRN中5-HT神经元通过5-HT_1A受体支配CeA中SOM神经元

  首先，作者以CeA中的SOM神经元为起始细胞，进行Cre依赖的逆向跨单级追踪，结合电生理、光遗传及免疫荧光发现DRN中的5-HT能神经元通过5-HT_1A受体支配CeA中的SOM神经元（图1）。

图1. DRN中5-HT神经元通过5-HT_1A受体支配CeA中的SOM神经元

    5-HT系统失调是抑郁症发病的经典理论之一，目前临床上常用的一线抗抑郁药物5-HT选择性重摄取抑制剂便是通过提高脑内5-HT含量发挥抗抑郁效果。DRN是脑内合成5-HT的主要核团，参与调节疼痛以及情感障碍等行为。因此，研究组选择了DRN-CeA神经环路进一步研究发现，DRN中的5-HT能神经元通过5-HT_1A受体支配了CeA中的SOM神经元。在持续疼痛伴抑郁样行为小鼠中，DRN投射到CeA的5-HT能神经元活性降低，使得CeA中5-HT的含量降低，这种降低最终导致了SOM^CeA神经元脱抑制而兴奋。光遗传或化学遗传调控DRN→CeA神经环路活性，可显著改善疼痛及抑郁样行为。

LHb作为CeA中SOM神经元的下游参与慢性痛伴抑郁样行为的调节

    那么SOM^CeA神经元的脱抑制激活，是如何诱导抑郁样行为的呢？课题组对SOM^CeA神经元的长时程投射纤维进行了研究。结果发现，外侧缰核（LHb）中有大量的神经纤维分布。近年来，LHb被发现在抑郁症发生和治疗中均起到至关重要的作用。课题组发现，SOM^CeA神经元主要通过释放谷氨酸支配了LHb中谷氨酸神经元的活动，并在疼痛伴抑郁行为中被激活（图2）。

                     图2. SOM^CeA神经元通过释放Glu激活Glu^LHb神经元调控慢性痛诱导的抑郁样行为的发生

结论