中心研究成果速递：优化的TBS具有改善阿尔茨海默病临床症状的潜力

研究背景

近年来，利用重复经颅磁刺激（rTMS）技术促进认知功能的研究屡见报端，2021年发表于JNNP的一篇伞状meta分析对既往研究进行总结并指出，高频的rTMS具有改善阿尔茨海默病（AD）认知症状的潜力。同样的发表于Neurology的原创研究发现通过刺激与海马功能连接最强的颞顶交界区能够改善AD患者的记忆功能。我中心早期的研究同样证明rTMS具有改善AD患者认知功能的潜力，在前期序列优化及初步探索的基础上，展开了单中心RCT注册研究。

研究过程

阿尔茨海默病（AD），俗称老年痴呆，是一种老年人群中最常见的致残性神经退行性疾病，给社会和家庭带来了巨大的经济负担，至今尚无有效治疗方法。基于前期优化序列对正常大学生认知促进效应（Wu et.al, eNeuro, 2021;Wang et.al. J Neurosci Res 2021, 99(3): 858-871.），以及对轻度AD认知促效应（Brain Stimul 2020, 13(2): 484-486.）的预实验结果，展开了单中心随机双盲对照（RCT）的研究（图2），并在国际一级注册网站进行注册（ClinicalTrials.gov，NCT03612622），证实了rTMS作为AD补偿性治疗的有效性及安全性。

研究结果

本研究采用随机双盲对照设计，利用前期优化的TMS参数，刺激个体化的左侧背外侧前额叶大脑皮层，结果发现，能够显著改善患者的临床症状，包括整体认知功能、联想记忆语言及视空间功能（图 3）。此外，对患者的日常生活能力及神经精神症状也有缓解作用。同时，该研究通过患者神经心理学评估，构建了治疗效果的预测模型（图4）。结果发现，基线期简易智能评估得分越高的患者从治疗中的获益越明显，即越早干预，效果越好，并在前期的开放标记研究样本中同样验证了该模型的有效性。进一步的分析发现，基线期MMSE得分越高，rTMS的改善效应越明显，且效应越持久（图5）。该研究为当下的AD补偿性治疗提供了新视角。

图3. rTMS刺激组前后联想记忆、整体认知功能等的改变。在第 2 周和第 10 周，与Sham组相比，真刺激组表现出更大的记忆改善（A）和应答率（B）。语言、注意和视空间功能评估（CTT-A 除外）都显示出更大的改善(C)。部分改善效应持续至第 10 周（D）。红星表示第 2 (C) 周和第 10 (D) 周的改变在在事后检验中具有统计学差异；雷达图的纵轴是改善百分比的z值。

图4 rTMS治疗效应的预测模型在独立样本中的特异度及灵敏度。RCT真刺激组的真实改变与预测值高度相关（A）；对于独立样本中患者接受rTMS治疗后是否应答的正确率高达92.31%（B）。

图5 Aive-HM、Active-LM、Sham-HM 和 Sham-LM 组中 rTMS 治疗后的改善。 Active-HM 组在第 2 周和第 10 周显示出比其他组更大的 改善（A）和应答率（B）。Active-HM 组联想记忆的改善也高于其他组，持续时间更久(A)；在语言、注意、视空间功能的评估中同样改善更显著（D）。

研究结论

结果表明：优化的rTMS能够改善AD患者的临床症状，包括记忆、语言、视空间及执行功能等，进一步证明了θ爆发式磁刺激作为AD补偿治疗的有效性及安全性。