帕金森病治疗新观点

有这样一种疾病，在自然界所有动物中，只有人类会得，它就是帕金森病。

此前人们一直以为，在运动过程中，大脑需要持续分泌多巴胺[1]，而帕金森患者由于多巴胺能神经元受损，所以会出现运动障碍。因此，目前帕金森病的标准治疗方案，也是持续补充左旋多巴，使大脑内多巴胺维持在稳定浓度。

但近日，全球顶级期刊《细胞》和《自然》杂志相继发表的两篇文章，或将颠覆我们以往的帕金森病治疗观点。

首先是2018年1月31日，来自美国哥伦比亚大学Zuckerman心脑行为研究所的Rui M. Costa教授带领的团队，在《科学》杂志上发表的一篇文章。Costa教授发现，虽然多巴胺对于运动是必须的，但是多巴胺只是运动的触发器[2]。

具体来说，Costa教授发现，多巴胺会在运动前大量分泌，促进运动发生。而在运动的过程中，就算没有多巴胺，运动仍旧可以持续进行。这颠覆了我们以往的观点，即运动时，我们的大脑需要持续的多巴胺分泌。

其次是2018年2月1日，来自美国哈佛医学院的神经生物学教授Pascal S. Kaeser带领的研究团队，在《细胞》杂志上发表的一篇文章[3]。Kaeser教授发现，大脑内与运动相关的多巴胺能神经元在分泌多巴胺时，具有高度的时间和空间精确性。

具体来说，Kaeser教授发现，与运动相关的多巴胺能神经元，在分泌多巴胺时，并不是我们以往所认为的那样，持续、缓慢、大规模地释放；而是在令人难以置信地、在极短地时间内迅速精确地将大量多巴胺一次性传递给下游神经元。

这两项研究也意味着，目前帕金森病的标准治疗方案之所以会伴随着大量的副作用，可能是因为传统治疗方案使患者脑内补充了过多的多巴胺，激活了不该激活的神经元。也就是说，帕金森病的治疗或将迎来重大变革。

多巴胺是我们大脑内重要的一类神经递质，负责不同神经元之间的信号传递，与爱情，快乐，欣快感等感受的传递相关，在大脑的的奖励系统中扮演着重要角色[4]。举个例子，无论是喝酒，抽烟，吸毒还是看见喜欢的人所产生的愉悦，都是由大脑内多巴胺介导的。

不仅如此，大脑内的多巴胺对于运动的控制，学习以及记忆等过程也是至关重要的[4]。而帕金森患者，之所以运动缓慢，想动不能动，就是因为大脑黑质纹状体上与运动相关的多巴胺能神经元受损。

长期以来，科学家一直在努力研究多巴胺能神经元损伤为什么会导致帕金森患者的运动障碍，例如僵硬，运动迟缓等等。而此前，大部分学者认为，为了正常移动，我们大脑需要将多巴胺维持在一定浓度，而帕金森患者由于多巴胺能神经元损伤，因此不能持续分泌多巴胺，所以才会出现运动障碍。

然而，近年来的研究发现，在自主运动发生之前，多巴胺能神经元往往会出现短暂而快速激活的现象[5]。同时，帕金森患者主要的运动障碍也是无法开始运动以及运动缓慢没有活力。因此Costa教授怀疑，多巴胺能神经元的短暂激活而不是持续被激活，可能才是运动地关键。

为了此，Costa教授开始了本次实验。首先，他们在小鼠脑内植入了一个复合装置，允许他们使用光遗传学手段控制并监测多巴胺能神经元的活性。在随后对小鼠的观察中，Costa教授发现，的确与之前的研究一样，小鼠在活动之前，大部分多巴胺能神经元都会出现短暂的激活。

随后，Costa教授便开始探索这一短暂的激活在随后运动中的作用。通过光遗传学手段，Costa教授可以快速的打开和关闭多巴胺能神经元。结果发现，多巴胺能神经元的短暂激活对于小鼠的运动开始以及运动的活力显著相关，而与随后运动的持续状态无关。

具体来说，Costa教授发现，当在小鼠处于静止状态时，如果关闭多巴胺能神经元，那么接下来小鼠几乎不会移动，或者移动速度十分缓慢。而在小鼠静止时，短暂激活多巴胺能神经元，那么小鼠接下来活动的概率就会大大增加，同时，移动速度也显著加快。更重要的是，Costa教授发现，当小鼠开始运动后，就算关闭了多巴胺能神经元，小鼠的运动也不不会受到干扰，依旧可以快速的运动并完成它们正在进行的动作。

因此，Costa教授表示，“这些结果表明了，为什么多巴胺能神经元活性对于运动如此重要，它可以作为运动启动或不启动的开关。这也可以更好地解释帕金森病患者所出现的运动障碍[6]。”

同时，Costa教授还认为，“由于目前临床上左旋多巴在治疗帕金森时，都是持续提高患者脑内的多巴胺浓度，而不是仅仅当患者想要移动时。因此，长期使用左旋多巴所引起的运动障碍，如无意识地运动等可能也与此相关。所以，我们的研究表明，患者在有移动欲望地情况下，再提高多巴胺，可能会更好[6]。”

而显然，Kaeser教授地发现，更进一步地证明了这一观点，即运动的发生只需要多巴胺能神经元的短暂激活，而不是持续地分泌。

当时，Kaeser教授只想研究大脑黑质纹状体中与运动相关地多巴胺能神经元分泌多巴胺地机制。而在使用超分辨率显微镜对多巴胺能神经元观察地过程中，Kaeser教授发现，多巴胺这种神经递质，可以在毫秒内从一个神经元精确地传递到另一个神经元，而不是缓慢、大范围的分泌。

这也意味着，目前的治疗帕金森方法，可能为大脑提供了过量的多巴胺，因此激活了不应该激活的神经元，导致许多副作用。所以，未来在帕金森的治疗过程中，在患者想要运动时，精确快速提高多巴胺，可能效果会更好，副作用也更低。

这样看来，FDA批准的深度脑刺激（DBS）或许是一个更好地选择[7]。当然，这还需要一系列的临床实验来验证，目前来说，帕金森患者还是需要听从医嘱，坚持服药。

参考资料：

1.Schultz W. Multiple dopamine functions at different time courses[J]. Annu. Rev. Neurosci., 2007, 30: 259-288.

2.https://www.nature.com/articles/nature25457#auth-4

3.http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30043-6

4.Pine A, Shiner T, Seymour B, et al. Dopamine, time, and impulsivity in humans[J]. Journal of Neuroscience, 2010, 30(26): 8888-8896.

5.Howe M W, Dombeck D A. Rapid signalling in distinct dopaminergic axons during locomotion and reward[J]. Nature, 2016, 535(7613): 505.

6.https://zuckermaninstitute.columbia.edu/

7.Rosin B, Slovik M, Mitelman R, et al. Closed-loop deep brain stimulation is superior in ameliorating parkinsonism[J]. Neuron, 2011, 72(2): 370-384.